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DESTINY-Lung05研究填补中国HER2突变人群数据空白，T-DXd卓越临床获益再添OS金标准力证。
随着精准医学的纵深推进，越来越多的肺癌靶点走入临床视野，如EGFR、ALK等靶点已构建起较为成熟的精准诊疗体系。但部分罕见驱动突变群体仍面临治疗困境。其中，HER2突变在我国每年新发病例约3.3万例。但国内针对HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）多沿袭驱动基因阴性NSCLC治疗方案，一线标准治疗方案尚未达成统一共识，这类患者尚有巨大、未被满足的需求。
基于DESTINY-Lung系列研究的出色成果，德曲妥珠单抗（T-DXd）为HER2突变NSCLC提供了新的治疗思路。DESTINY-Lung05作为DESTINY-Lung02的桥接试验研究，填补了T-DXd在中国人群中的疗效空白，研究最终数据近日在世界肺癌大会（WCLC）上重磅发布，更新了我国HER2突变阳性NSCLC患者的治疗策略，更夯实了其在HER2突变晚期NSCLC中的标准治疗地位。值此契机，医学界频道特邀北京大学肿瘤医院卓明磊教授及陈含笑教授，就“DESTINY-Lung05终期数据对中国HER2突变NSCLC治疗格局的影响”作深入分析，以期启迪临床新思。
逆转HER2突变NSCLC困境，革新二线治疗格局
在我国，HER2突变发生率约为4.3%，主要见于非吸烟者、年轻女性、腺癌或腺鳞癌患者，且具有高脑转移倾向，严重影响患者预后，降低生活质量[1,2]。其中，20号外显子插入突变（Exon 20ins）是最为常见的HER2突变类型，因与EGFR Exon 20ins突变具有相似的空间结构，其固有的耐药特性始终制约疗效。尽管，临床针对HER2突变NSCLC曾积极尝试免疫联合化疗、靶向HER2的单克隆抗体、泛HER的小分子酪氨酸激酶抑制剂等多种策略，但始终未能给HER2突变NSCLC患者带来突破性意义的疗效获益。
新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）的诞生，强势扭转了这一治疗困境，为我国HER2突变NSCLC患者带来了新的生机与希望。DESTINY-Lung01研究让T-DXd在HER2突变NSCLC治疗领域崭露头角。研究结果显示，91例HER2突变NSCLC受试者中，经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）达55%，中位缓解持续时间（DOR）达9.3个月，中位无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）分别为8.2个月及17.8个月，展现出显著的生存获益[3]。随后的DESTINY-Lung02研究进一步确定5.4mg/kg为T-DXd治疗HER2突变晚期NSCLC的最佳剂量，最终分析结果显示，确认客观缓解率（cORR）为50.0%，中位DoR达12.6个月，中位PFS为10.0个月，中位OS长达19.0个月，验证了T-DXd在HER2突变型NSCLC中的稳健疗效，构建起HER2突变NSCLC治疗的新基准[4]。
尤为关键的是，T-DXd在应对HER2突变NSCLC脑转移患者方面展现出卓越优势。在DESTINY-Lung02最终数据中，T-DXd 5.4 mg/kg队列基线伴CNS转移和无CNS转移患者的cORR分别为60.0%和44.8%[4]。DESTINY-Lung01/02汇总分析亚裔亚组显示[7]，5.4mg/kg德曲妥珠单抗的ORR高达50.8%，中位DoR为16.8个月，中位PFS为10.8个月，中位OS为19.5个月，为改善HER2突变NSCLC脑转移患者提供了创新解决路径。
本次DESTINY-Lung05研究公布的终期分析数据再度验证了T-DXd在我国患者中的临床价值，中位总生存期（mOS）达21.0个月，让患者生存期接近2年，实现了此类患者生存结局的重要突破，为HER2突变NSCLC患者后线治疗点燃了长生存的曙光。此外，T-DXd治疗组ORR达56.9%，其中40例（54.1%）患者达到部分缓解（PR）；疾病控制率（DCR）高达91.7%，中位DoR达11.6个月，中位PFS 9.9个月，实现持续深度缓解，充分体现了T-DXd对肿瘤病灶的持续抑制能力和长期疗效。
DESTINY-Lung系列研究的跨越式疗效使得T-DXd已获得美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、美国临床肿瘤学会（ASCO）指南的优先推荐。在国内，其推荐级别更实现三级连跳，在2025年《中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC临床实践指南》中，T-DXd成为IV期HER2突变NSCLC后线治疗唯一的I级推荐，且是目前首个及唯一获CSCO指南Ⅰ级推荐治疗HER2突变NSCLC的药物[8]。这一里程碑式的更新，彻底改写了该领域后线治疗的格局。
创新结构，独特机制—HER2突变NSCLC治疗迎新突破
T-DXd为HER2突变NSCLC患者带来持久的疾病缓解和显著的生存获益，源于其独特的药物结构和多重作用机制。该药物由人源化抗HER2单克隆抗体、可裂解连接子以及高效拓扑异构酶I抑制剂DXd共同组成，兼具精准靶向和强效杀伤的双重优势。其作用机制始于与肿瘤细胞表面HER2受体的特异性结合，随后通过内吞作用进入细胞内部，高效释放细胞毒药物，从而实现精准而强效的抗肿瘤效果[9-12]。
尤为重要的是，T-DXd载荷DXd的先导化合物DX-8951f可有效克服P-gp蛋白介导的多药耐药性，不仅可避免与传统抗微管类化疗药物发生交叉耐药，更可对P-gp高表达的耐药肿瘤持续发挥抗肿瘤活性，为既往治疗失败的HER2突变NSCLC患者提供了重要的后续治疗选择[11]。
此外，T-DXd具有高达8:1的药物抗体比（DAR），显著提升了肿瘤局部的药物浓度和杀伤效率。其在血液环中表现出高度的稳定性，极低的DXd脱落率有效保障了全身用药安全性，而较长的半衰期则优化了给药方案，提高了治疗便利性[10]。更值得关注的是，T-DXd可透过“旁观者效应”杀伤邻近HER2低表达或不表达的肿瘤细胞，这一特性显著克服了肿瘤异质性带来的治疗挑战，为扩大获益人群、改善HER2突变NSCLC患者预后提供了关键解决方案[12]。
检测升级，治疗前移—HER2变异NSCLC诊疗新变革
随着T-DXd被确立为HER2突变NSCLC治疗的临床新标准，HER2突变在分子诊断中的临床价值亦随之跃升。2025版CSCO NSCLC指南明确将HER2突变检测与EGFR、ALK、ROS1等关键驱动基因并列，列为不可手术III期及IV期患者分子分型的I级推荐，凸显其核心地位。同时，指南强力推荐采用二代测序（NGS）技术进行多基因检测，其具有高敏感性、高特异性、高通量和低样本量等特征，有利于为患者制定覆盖更广、更精准的治疗策略。当NGS技术不可及时，HER2突变检测也可采用其它技术，如ARMS-PCR、ddPCR和Sanger测序[13]。在检测样本的选择上，指南明确建议HER2检测样本优先使用肿瘤组织进行检测，若组织标本获取困难，亦可补充采用ctDNA检测作为替代方案。值得注意的是，指南首次在注释中纳入T-DXd单药治疗HER2过表达（IHC 3+）晚期NSCLC后线的循证数据，并将HER2过表达检测正式纳入III级推荐，标志着该靶点在临床实践中的重要性获得双重认可，将进一步升级治疗策略[4]。
当前一线治疗格局仍存在优化空间。DESTINY-Lung04研究应运而生，其头对头设计旨在直接比较T-DXd与当前标准疗法（铂类-培美曲塞双药化疗联合帕博利珠单抗）在HER2外显子19/20突变的不可切除局部晚期或转移性非鳞状NSCLC一线治疗中的疗效与安全性。该研究有望为HER2突变NSCLC患者提供全新的一线治疗选择，重塑该人群的治疗范式。
此外，T-DXd的在HER2变异NSCLC的临床应用边界正在持续拓展中。基于DESTINY-Lung01及DESTINY-PanTumor02研究的阳性结果，T-DXd已获FDA批准用于治疗HER2过表达（IHC 3+）晚期经治实体瘤（包括NSCLC），展现出跨瘤种治疗的潜力。DESTINY-Lung03研究进一步巩固了T-DXd的临床应用价值，在36例接受T-DXd单药治疗（5.4 mg/kg，每3周静脉注射1次）的HER2过表达晚期经治NSCLC患者中，ORR提升至44.4%，77.8%的患者在12周内实现疾病控制，中位DOR达11个月。生存数据显示，中位PFS突破8.2个月，中位OS达到17.1个月，且不同亚组均呈现一致的获益趋势。患者总体耐受性良好，安全性可管可控[14]。正在开展的DESTINY-Lung03研究第三、第四部分正探索T-DXd联合方案在HER2过表达晚期NSCLC一线治疗中的疗效，标志着该药物从后线治疗向一线治疗领域的战略延伸，更有望为HER2过表达患者开辟更高效的治疗路径，持续推动肺癌精准治疗的进步。
总结大金牛
DESTINY-Lung05研究的最终数据确立了T-DXd在HER2突变晚期NSCLC中国患者中的标准二线治疗地位，其持久强效的疗效特征构建了该领域全新的治疗标准，为患者群体提供了更优生存获益的精准解决方案。与此同时，检测策略的同步升级和前线治疗研究的深入开展，共同推动着诊疗理念的根本性转变 ，有望为更广泛的 HER2变异患者群体提供精准、高效且持久的治疗选择。这一突破性进展不仅为罕见难治性靶点治疗开发提供了范式参考，更推动ADC药物在实体瘤治疗领域的应用迈向精准化、高效化的新阶段。
专家简介
卓明磊教授
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科 主任医师 博导
中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专委会副秘书长
中国医药教育协会肿瘤化疗专业青委会秘书长
北京医学奖励基金会肺癌专业青委会副秘书长
北京整合医学学会胸部肿瘤转化医学分会副主任委员
北京健康促进会肺癌诊疗专家委员会副主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会常委
The Clinical Respiratory Journal副主编
人民卫生出版社《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
专家简介
陈含笑教授
医学博士
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科 副主任医师
北京医学奖励基金会肺癌青委会秘书
肿瘤微环境专委会 委员
北京健康促进会肺癌诊疗专委会 常务委员
专业方向为肺癌及其他胸部恶性肿瘤的内科综合治疗，在
Lung Cancer等杂志发表多篇SCI，目前参与多项临床研究的开展
参考文献：
[1]Wen S, et al. Genomic Signature of Driver GenesIdentified by Target Next-Generation Sequencing in ChineseNon-Small Cell Lung Cancer. Oncologist, 2019, 24(11):e1070-e1081.
[2]Arcila ME, et al. Prevalence, clinicopathologicassociations, and molecular spectrum of ERBB2 (HER2) tyrosinekinase mutations in lung adenocarcinomas. Clin Cancer Res,2012, 18(18): 4910-4918.
[3]Li BT, et al.DESTINY-Lung01 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in HER2（ERBB2）-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):241-251.
[4]Pasi AJ, et al. Final analysis results and patient-reported outcomes from DESTINY-Lung02-a dose-blinded, randomized, phase 2 study of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-mutant metastatic non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol, 2025 Jul 30:S1556-0864(25)00981-5.
[5]Nakada T, et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185.
[6]Ogitani Y, et al. Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity. Cancer Sci. 2016 Jul;107(7):1039-46.
[7]Goto Y, et al. 510MO Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Asian patients (Pts) with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2; ERBB2)-mutant (HER2m) metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC): Subgroup analysis of DESTINY–Lung02 (DL-02)[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 4): S1666-S1667.
[8]中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南（2025年）.
[9]Nakada T, et al. Novel antibody drug conjugates containing exatecan derivative-based cytotoxic payloads. Bioorg Med Chem Lett. 2016 Mar 15;26(6):1542-1545.
[10]Nakada T, et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185.
[11]Mitsui I, et al. A new water-soluble camptothecin derivative, DX-8951f, exhibits potent antitumor activity against human tumors in vitro and in vivo. Jpn J Cancer Res. 1995 Aug;86(8):776-82.
[12]Ogitani Y, et al. Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity. Cancer Sci. 2016 Jul;107(7):1039-46.
[13]Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2-altered non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2023 Jan;14(1):91-104.
[14]Planchard D, et al. Trastuzumab deruxtecan monotherapy in pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1.2024 WCLC. OA16.05.
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